上海药物所科研团队领衔提醒多巴胺能体系相关机理 为新式神经精力类疾病药物规划奠定根底

发布时间:2022-08-17 07:06:28 点击:1来源:aoa体育外围投注 作者:aoa体育投注网址

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  新民晚报讯(记者 郜阳)牛年新春将至,中国科学院上海药物研讨所的研讨团队也送上了科研大礼。该所徐华强课题组,联合国内外多所高校的课题组,获取了多个多巴胺受体D1R和D2R结合激动剂的高分辨率冷冻电镜结构,这些激动剂包含帕金森病医治药物阿扑吗啡和溴隐亭。研讨效果为以D1R和D2R为药物靶点的挑选性激动剂药物的规划和开发,以及G蛋白信号偏好性D1R靶向药物规划供给了重要的结构根底和理论依据。这一效果在11日清晨宣布于世界尖端学术期刊《细胞》(Cell)。这也是徐华强课题组近期在多巴胺能体系方向进行结构和功用系列研讨的又一突破性研讨进展,进一步加深了人们对该体系的知道。

  人类大脑各种杂乱的神经功用,全赖各式各样的突触,尤其是化学突触——为了在不同的突触之间传递不同的信号,人脑能够组成和开释上百种神经递质,其间我们最耳熟能详的,便是多巴胺。作为人体内一种重要的单胺类神经递质,它经过多巴胺能神经体系,对中枢神经体系以及外周神经体系的功用进行调控。

  据介绍,多巴胺能信号首要由人体内一类被称为多巴胺受体的G蛋白偶联受体(GPCR)介导,包含D1R到D5R共五个受体成员。依照偶联下流G蛋白品种的不同,这些受体能够进一步分为D1类受体和D2类受体两组。其间,D1类受体包含D1R和D5R,首要与激活型G蛋白Gs偶联,影响下流第二信使环状单磷酸腺苷的生成,而包含D2R、D3R和D4R在内的D2类受体则首要与按捺性G蛋白Gi/o偶联,按捺环状单磷酸腺苷构成。

  据悉,D1R和D2R介导的多巴胺能信号关于奖励、认知、运动协谐和神经内分泌功用等在内的高档脑部功用至关重要,其产生反常与许多神经精力疾病密切相关,包含阿尔兹海默症、帕金森氏病、精力分裂症、认知障碍、注意力缺点多动症以及药物成瘾和乱用等。作为多巴胺受体宗族的代表成员,D1R和D2R是医治帕金森氏病以及精力分裂症等精力类疾病的抢手药物靶点。

  D1R挑选性激动剂长期以来被认为是医治帕金森氏病的有用办法。但是,现在上市的D1R激动剂药物大多为D2样受体的挑选性激动剂。现已开发的D1R挑选性激动剂因为遭到代谢快以及无法透过血脑屏障等缺点影响,尚无经过临床研讨用于神经精力类疾病医治。徐华强告知记者,在医治精力分裂症中,虽然能够经过现在的药物效果D2样受体来有用地医治正面症状,但它们在减轻负面症状和认知缺点方面功率低下,而D1R挑选性激动剂则能够作为精力类疾病患者进步认知的潜在医治途径。此外,D1R激动剂也被遍及认为是医治注意力缺点多动症以及药物成瘾的有用医治办法。因而,经过对D1R和D2R受体进行结构药理学研讨并提醒其配体挑选性的分子机制,对了解配体结合特性、受体激活以及规划更为高效的多巴胺受体靶向抗神经精力疾病类药物具有重要的科学含义和临床使用价值。

  现在,虽然已有若干多巴胺受体亚型的结构取得解析,包含D2R、D3R和D4R与拮抗剂结合复合物的晶体结构,以及D2R(突变型)与激动剂复合物的低分辨率冷冻电镜结构,不过,关于D1类受体,尤其是D1R基因被发现及克隆近30年来,世界上对其受体结构的知道仍处于不知道状况,极大地约束了人们对D1R配体辨认和受体激活机制的了解,成为限制根据结构的靶向D1R受体药物研制的重要科学瓶颈。

  针对这些难题,课题组使用冷冻电镜技能,经过解析挑选性D1R激动剂以及非挑选性多巴胺受体激动剂激活下D1R-Gs以及D2R-Gi复合物的结构,结合功用实验数据,阐释了D1R和D2R在配体挑选性以及G蛋白挑选性辨认上的机制等重要的生物学问题,为开发以D1R和D2R为靶标的挑选性药物以及更为安全有用的抗神经精力疾病类药物供给了重要的结构和理论根底。

  值得一提的是,在同期《细胞》上,来自四川大学的邵振华团队等以“背靠背”方式宣布了研讨论文,报导了D1R与不同激动剂配体以及D1R与变构调理剂的结构,提醒了D1R的激动剂配体以及变构调理剂的结合特性以及潜在的变构调理机制。针对D1R与内源性配体dopamine以及正性变构调理剂的的结合以及调理机制这一科学问题,徐华强课题组也领衔展开了进一步的研讨,相关效果现已以预印本方式在线宣布在BioRxiv网站上。

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